基于ISO 11607的医疗器械无菌屏障系统（含软管类包装）密封性验证指南

医疗器械的无菌屏障系统是防止微生物侵入、保持器械无菌状态的最终防线。对于膏剂、凝胶等产品使用的软管类包装，其密封完整性直接关系到器械的安全有效性。ISO 11607系列标准《最终灭菌医疗器械的包装》为无菌屏障系统的密封性验证提供了国际上都认可的框架。本指南旨在阐述基于ISO 11607的软管类包装密封性验证的系统性方法。

一、ISO 11607框架下的验证核心原则

ISO 11607将密封性验证置于包装系统验证的总体框架中，强调三个核心理念：

1. 过程确认：密封性不是简单的最终检测，而是必须通过对形成密封的工艺过程（如热封、压合）进行确认来保证。验证需证明在规定的工艺参数范围内，工艺能持续生产出密封完好的包装。

2. 性能测试：必须使用经过验证的、科学的测试方法，证明包装系统在经受灭菌过程、运输、储存直至使用前都能维持其密封完整性。

3. 风险导向：验证的严格程度应与产品风险等级相匹配。对于高风险的植入物或液体类器械，其密封性验证要求远高于普通器械。

二、软管类无菌屏障系统的密封性验证流程

第一阶段：密封工艺开发与初步验证

• 识别关键工艺参数（CPP）：对于软管密封（如管尾高频热封或压合），CPP通常包括温度、压力、时间、模具对齐度等。通过实验设计（DOE）建立这些参数与密封强度/完整性的关系，确定可接受的操作窗口。

• 选择并开发测试方法：根据ISO 11607-2的指导，应优先选择客观、灵敏的确定性泄漏检测方法。对于软管包装：

• 优选：真空衰减法（ASTM F2338）。因其无损、定量、高灵敏度的特点，适用于工艺开发阶段的参数优化和样品筛选。辰驰CIML系列真空衰减法微泄漏无损密封试验仪。

• 替代/补充：染料渗透法可用于破坏性验证，但需注意其局限性和主观性。辰驰MFY系列负压密封仪。

• 建立密封强度基准：通过爆破压力测试或剥离强度测试，确定在最差工艺条件下仍能接受的低密封强度值。辰驰MFY-G06泄漏与密封强度测试仪和XWL系列电子拉力机。

第二阶段：密封工艺的安装、运行与性能确认
这是核心的工艺验证（PQ）阶段，需模拟实际生产条件。

1. 安装确认（IQ）：确认密封设备（如热封机）安装正确，仪表校准有效。

2. 运行确认（OQ）：在确定的CPP操作窗口内运行，证明设备能稳定输出符合要求的密封。

3. 性能确认（PQ）：这是验证的“终局测试"。必须采用最差条件原则：

• 物理性能测试：对封口进行密封强度测试（如爆破压力），结果需满足预设标准。

• 微生物挑战试验或物理替代试验：将样品暴露于模拟严苛运输条件（如ISTA系列标准） 后，进行无菌屏障完整性测试。

• 传统方法：采用微生物侵入试验（如ASTM F1608），但周期长、变量多。

• 现代优选：采用经过验证的物理泄漏测试法（如真空衰减法）作为微生物挑战的等效替代。需通过对比研究证明，该物理方法检测泄漏的灵敏度等于或高于微生物挑战法（通常要求能可靠检测出5-10微米的通道性泄漏）。

• 样品制备：在慢和快生产线速度、CPP范围的上限和下限等最差条件下生产的软管样品。

• 测试方案：对PQ批次样品进行挑战性测试。包括：

• 接受标准：所有测试样品必须100%通过密封完整性测试。任何失败都意味着工艺验证未通过，必须调查原因并重新验证。

第三阶段：持续过程控制与再验证

• 日常监控：在生产中，应对CPP进行持续监控和记录（如热封温度曲线）。定期（如每班次开始、结束时）抽样进行密封强度或真空衰减法测试，作为过程控制的证据。

• 变更控制与再验证：任何可能影响密封性的变更（如软管材料供应商变更、密封设备大修、关键部件更换）都必须启动变更控制程序，并基于风险评估决定是否需要部分或全部的再验证。

• 稳定性与有效期验证：在确定产品有效期的稳定性研究中，密封完整性应作为关键评价指标。定期取出稳定性样品，采用已验证的方法（如真空衰减法）测试，以证明在整个声称的有效期内，在规定的储存条件下，无菌屏障功能持续有效。

三、对软管类包装的特殊考量

软管类包装的柔性特质和复杂的密封界面（管肩注塑、管尾封合）带来特殊挑战：

• 测试方法适应性：真空衰减法需针对软管的可压缩性进行专门的参数设定和验证，以避免因管身形变导致的误判。

• 差条件选择：除工艺参数外，灌装量（满管与接近空管）也是重要变量，因内容物对管壁的支撑作用会影响封口应力，应在验证中予以考虑。

• 泄漏模式：需特别关注管肩结合处的潜在完整性风险，此处是材料过渡和应力集中区，在运输跌落测试后应重点检查。

结论

基于ISO 11607的软管类医疗器械无菌屏障系统密封性验证，是一个以过程控制为核心、以科学证据为基础、以风险管控为驱动的严谨体系。它超越了单一的“检漏"，要求制造商深入理解并掌控其密封工艺，并运用经过验证的、灵敏的物理测试方法（如真空衰减法） 来提供从工艺开发到产品有效期结束的全程完整性保证。只有建立并遵循这样一套系统化的验证指南，才能确保每一支无菌医疗器械软管在到达患者手中时，其最关键的“生命线"——无菌屏障，依然坚固可靠。